21世紀是(shì)生(shēng)命科(k¥"γ↓ē)學的(de)世紀，伴随著(zhe)我國(guó)科(kē)研€π$水(shuǐ)平的(de)提高(gāo)，國('$σguó)內(nèi)生(shēng)物(wù)技(jì)術(sh©↓βù)産業(yè)的(de)發展也(yě)突飛(fēi)猛進，可(kě)<↕' 以說(shuō)，中國(guó)已經進入了(le)生(shēng)物‌δ$<(wù)醫(yī)學的(de)大(dà)時β$(shí)代。今天，我們就(jiù)以基因治療為(w∏→δèi)例子(zǐ)，聊聊這(zhè)些(xi↕±±ē)年(nián)生(shēng)物(wù)醫(yī)學領域的(de)一(y©₩★¶ī)些(xiē)突破吧(ba)。

基因治療

生(shēng)物(wù)醫(yī)學的(de)這(€£↓×zhè)兩年(nián)是(shì)基因治療的(de)大(dà)年(niá<"♦•n)。10月(yuè)12日(rì)，FDA外(wà←≤‌♥i)部專家(jiā)小(xiǎo)組一(yī)緻投票(pià♥↓o)表示，遺傳性盲症的(de)基因治療效果超過其風(fēn​↓​g)險，Luxturna，這(zhè)種由費(fèi)城(chéng)★φ¶≠Spark Therapeutics公司研制(zhì)，旨在治療RPE★♥♣δ65基因拷貝數(shù)變異引起的(de)疾♣®±↕病的(de)療法，有(yǒu)望于明(míng)年♥£(nián)1月(yuè)12日(rì)之前得(de)到(dà♠↔o)FDA的(de)正式認證。如(rú)果Luxturna↔¥♦成功獲批，将成為(wèi)醫(yī)學史上( §<®shàng)的(de)一(yī)個(gè)裡(l↕∏¶↕ǐ)程碑事(shì)件(jiàn)，标志(zhì)著(zhe £)基因療法新時(shí)代的(de)來(lái)臨。≥>

驚喜還(hái)遠(yuǎn)不(bù)止這(zhè)些(xiē)∑‌，Spark公司去(qù)年(nián)公布了(le)π✘另一(yī)項研究結果，這(zhè)項由四名病人(rén)₽§∑♦參與的(de)，針對(duì)B型血友(yǒu)病的(de)基因療法獲得(♠∏♠♦de)了(le)100%的(de)有(yǒu)效∑≈π↔的(de)結果，四名病人(rén)體(tγ‌•€ǐ)內(nèi)的(de)凝血因子(zǐ)I€©X都(dōu)恢複到(dào)了(le)平均值30%的(δπ$$de)水(shuǐ)平，足以防止意外(wài)發生(s•<™∞hēng)時(shí)的(de)失血。今年(nián)11±γ'月(yuè)2日(rì)，《新英格蘭醫(yī)學雜(zá)志π±"≠(zhì)》上(shàng)發布了(le)的(de)另一(yī)項臨>¶床研究結果，這(zhè)項由美(měi)國(g'&‍↓uó)兒(ér)童醫(yī)院、AveXis公司、俄亥俄州立大(dà)>σ學醫(yī)學院合作(zuò)開(kāi)展✘≠✘€的(de)試驗成功延長(cháng)了(le)15名1型脊髓性肌萎縮症≠$‍（SMA1）患兒(ér)的(de)生(shēng)命。《自(zì)然》雜( ∏÷zá)志(zhì)8日(rì)刊發的(de)一(yī)片文(£₽>wén)章(zhāng)記載了(le)德國(guó)一(yī)家¶¶(jiā)醫(yī)院利用(yòng)基因改造的(de)幹細胞培養的(de&Ω)“人(rén)造表皮”，成功換掉了(le)7歲叙™₹★♣利亞男(nán)孩Hassan80%的(de)皮膚，将他(tā)從(có€∞γαng)緻命的(de)遺傳性疾病，大(dà)疱性β✔€£表皮松解症（EB）中解救出來(lái)。

實際上(shàng)，基因治療的(de)想法提出來(lá™™♣↑i)到(dào)現(xiàn)在已經有(yǒu)50多(duō)年(n₽γ€ián)了(le)，自(zì)從(cónε↕g)DNA的(de)雙螺旋結構被發現(xiàn)以後，人(ré§≠∞n)們就(jiù)開(kāi)始期待有(yǒu)一(≤ ©↑yī)天通(tōng)過引入、改造基因來(lái)實現(xiàn)★∞‍σ治療遺傳性疾病的(de)夢想。但(dàn)當初沒想到(dào∏>)的(de)是(shì)，基因療法從(cóng)開(kāi)始嘗試走到•γ™(dào)今天的(de)接近(jìn)成功，會(huì) ♦∞經曆如(rú)此漫長(cháng)曲折的(de)過程。

基因治療最早的(de)嘗試始于1970年(nián)，當時(shí)，美(m™©γěi)國(guó)醫(yī)生(shēng)斯坦菲爾德·羅≥α‌☆傑斯（Stanfield Rogers）♠☆試圖通(tōng)過注射含有(yǒu)精氨酸酶的(de)乳頭瘤×≈≠♥病毒來(lái)治療一(yī)對(duì)姐(π"♥jiě)妹(mèi)的(de)精氨酸血症。首次實驗失敗了(le)，但Ω$$(dàn)相(xiàng)比之後的(de)例子(™δ₹zǐ)，此次試驗沒有(yǒu)對(duì)患者造成傷害，已經屬于幸運。∞♦α

1999年(nián)，在賓夕法尼亞大(dà)學的(de)一(yī)δφ∞Ω個(gè)基因治療項目中，18歲的(de)美(měi)國(guó)男(Ω∞nán)孩傑西(xī)·格爾辛格（Jesse Gels'≥δinger）在注射腺病毒載體(tǐ)4天後死亡，基因治療也(yě)從(c>δóng)此進入了(le)一(yī)段最黑(↔₹♥hēi)暗(àn)、最艱難的(de)時(shí)期。之後的(de)研 •≥究，在存在著(zhe)星星點點希望的(de)同時(shí)，也(yě)伴★≤ε随著(zhe)嚴重免疫反應（導緻格爾辛格死亡的(★♥de)原因）、緻癌性、無效等負面消息。2003年(nián)♠ ，中國(guó)曾批準了(le)一(yī∏β÷∏)個(gè)未經嚴謹臨床試驗的(de)基÷₽λ因治療藥物(wù)上(shàng)市(shì)——"≈一(yī)種腺病毒介導的(de)p53載體(tǐ)。p53是(shì)"↓很(hěn)多(duō)腫瘤中都(dōu)有(yǒu)突變的(d>§φ♣e)一(yī)個(gè)重要(yào)的(de)抑癌±☆基因，當時(shí)人(rén)們滿懷希望，認為(w↑§•èi)該基因的(de)引入将有(yǒu)效攻克各種癌症，但(dàn₩♦<)該産品的(de)臨床使用(yòng)以無效告終，之後也(yě)♥€不(bù)再被人(rén)提起。

基因治療這(zhè)幾十年(nián)，從(× σcóng)失敗到(dào)失敗，到(dào)×÷€∞現(xiàn)在終于看(kàn)見(jiàn)曙光(guāng)，與其它領域技γδ§(jì)術(shù)的(de)發展有(yǒu)莫大(→™✘dà)的(de)關系。正是(shì)其他(t§₩Ω₹ā)領域的(de)進步，如(rú)基因工(g>×ōng)程技(jì)術(shù)、載體(tǐ)技(jì)術(shù™β€✔)、免疫治療技(jì)術(shù)等方法的π≤'(de)發展，為(wèi)基因治療的(de)成→α<↓功創造了(le)條件(jiàn)。Spark、B‌←£ luebird等公司的(de)基因療法，也(✘‌π♣yě)是(shì)在其開(kāi)發出合适的(de)腺病毒載體(tǐ₽±✘Ω)之後才有(yǒu)了(le)突破性的(de)成果<±‍。下(xià)面，我們就(jiù)再聊聊這(zhσ→π♥è)幾年(nián)跟基因治療有(yǒu)關的(de)另外(wài)兩項重大αφγ(dà)突破。

iPS細胞

2006年(nián)，日(rì)本科(kē)學家(jiā)Shinya≈♦ Yamanaka首次發表了(le)iPS細胞（誘導多(duō)能(∑‍↔néng)幹細胞）技(jì)術(shù)，↔γ☆ε通(tōng)過向體(tǐ)細胞中導入幾個(gè)基因，→π∏使體(tǐ)細胞的(de)分(fēn)化(≥←$huà)程序發生(shēng)改變，成為(wèi)像胚胎幹細胞一(yī)樣具有λ®®&(yǒu)分(fēn)化(huà)多(duō)能(néng)性的(deα")幹細胞。Yamanaka也(yě)因此獲得(de)了(le≈‌♥β)2012年(nián)的(de)諾貝爾獎。

iPS細胞的(de)研究為(wèi)生(shēngλ§ &)物(wù)醫(yī)學打開(kāi)了(le)寬闊的(de)領域。有$®(yǒu)了(le)這(zhè)樣廣泛來(l↓•λái)源的(de)、與患者免疫匹配的(de)多(duō)能(néng)幹細胞γ≈ε•，則分(fēn)化(huà)出特定的(de)細胞或組織，用(y>±òng)于修補損傷的(de)器(qì)官 ↕<€或彌補有(yǒu)缺陷的(de)基因型就(jiù)成為(wèi)了(le§₹λπ)可(kě)實現(xiàn)的(de)夢想。M♠>ΩλIT的(de)Rudolf Jaenisch實驗室首先在小(xiǎo)鼠上↔>✔γ(shàng)進行(xíng)了(le)嘗試，他(tā)們用(yòng)∞≠♠δ患有(yǒu)鐮刀(dāo)型貧血症小(xiǎo)鼠的(de)體(tδβ §ǐ)細胞培養出iPS細胞，再向iPS細胞導入正常的(de)血‍ε‍紅(hóng)蛋白(bái)基因，然後在體(tǐ)外(wài)分(fπ&®ēn)化(huà)成造血幹細胞移植到(dào)小(xiǎo)∞γ鼠體(tǐ)內(nèi)，成功治療了(le)小(xi¶£ε♦ǎo)鼠的(de)鐮刀(dāo)型貧血症。iPS細胞的(de)産業(yè)化(Ω λhuà)應用(yòng)進展比想象中快(kuài)，₹↓©>今年(nián)3月(yuè)份，來(lái)自(zì)Yλ≤‍amanaka實驗室的(de)，第一(yī)篇iPS細胞論文₩♣(wén)的(de)共同第一(yī)作(zuò)者，Masaβγyo Takahashi博士，成功用(yòng)異體☆ ±(tǐ)iPS細胞分(fēn)化(huà)出的(de)視(shì)網膜色素上(₹♣ shàng)皮細胞，為(wèi)一(yī)位6β'0多(duō)歲的(de)視(shì)網膜黃(huáng)斑病變患者進行(xí䙶☆ng)了(le)細胞移植。

iPS細胞的(de)思路(lù)也(yě)δ >啓發了(le)另一(yī)個(gè)領域&mda♥πsh;—轉分(fēn)化(huà)的(de)嘗λ™★ 試。既然向體(tǐ)細胞導入多(duō)能(néng)幹♣↕∑↓細胞關鍵的(de)幾個(gè)基因可(kě)以使它們轉變為(↑≤wèi)多(duō)能(néng)幹細胞，那(nà)可(kě)™÷ 不(bù)可(kě)以導入特定細胞的(de)幾個(gèλ↔​")關鍵基因，使它們轉分(fēn)化(huà)為₹β÷₽(wèi)特定的(de)細胞呢(ne)？中科  ←¶(kē)院上(shàng)海(hǎi)生(shēng)科(kē)院的&•≠(de)惠利健實驗室就(jiù)做(zuò)了(le)∞ ™用(yòng)小(xiǎo)鼠體(tǐ)細胞轉分(fēn)化(huàπ☆≤)出了(le)類似肝細胞的(de)細胞，他(tā)們把這(zhè♦♦)些(xiē)細胞移植到(dào)肝損傷的(de)小(xi• εǎo)鼠體(tǐ)內(nèi)，顯著得(de)延長(cháng© ¥∞)了(le)小(xiǎo)鼠的(de)壽命。如(rú)♣‍今，惠利健實驗室的(de)生(shēng)物(wù)人• ±±(rén)工(gōng)肝已開(kāi)始走向臨床✔>​★。2016年(nián)，在南(nán)京鼓樓醫(yī)院，一(yī)位接受★∞↔生(shēng)物(wù)人(rén)工(gōn§≈g)肝移植的(de)患者，在治療後各項肝功能(néng)指标回 ←複良好(hǎo)，罕見(jiàn)地(dì)表示&ldquo¶ ;想下(xià)床走一(yī)走”。

基因編輯技(jì)術(shù)

2013年(nián)，另一(yī)項諾獎級的(de)≤≥∑技(jì)術(shù)，CRISPR/Cas技(jì)術(shù)被成功用(yòng)于人(rén)類細胞 ♠$的(de)基因編輯。這(zhè)項高(gāo)效↓>∞、快(kuài)速的(de)基因編輯技(jì)術(s✔§©σhù)被廣泛用(yòng)于各類細胞（iPS細胞、生(shēng)殖細胞、體(tǐ)細胞）的(de)基因編輯，→☆•©展現(xiàn)出了(le)巨大(dà)的(de)前景。CRISPR技(jì)術(shù)大(dà)大(dà)增加了(₩₩&¥le)利用(yòng)分(fēn)化(huà↕↓♣∞)和(hé)轉分(fēn)化(huà)的(de)β♠細胞進行(xíng)基因治療的(de)可(kě)行(xínσ₹ε←g)性，也(yě)使得(de)利用(yòng)對(dγβ★÷uì)生(shēng)殖細胞的(de)基因編輯來₩©±(lái)治療遺傳病成為(wèi)可(kě↓​↑≥)能(néng)。今年(nián)2月(yuè)14日(rì)，美(měi)國(guó)科(kē)學院公布一(yī)份報(bào)告：Hu∑∏man Genome Editing: Scie±×​™nce, Ethics, and Governance，表∑α↔‌露出對(duì)生(shēng)殖細胞基因編輯的(de)→>​支持（僅限于嚴重的(de)遺傳疾病，并進行(xíng)嚴密的(de)監管）¶•，這(zhè)預示著(zhe)對(duì)φ•φα人(rén)類生(shēng)殖細胞基因編輯的(de)討(tǎo)論Ωφ已經不(bù)是(shì)允不(bù)允許，而是(shì)應$ 該如(rú)何進行(xíng)和(hé)監管的(de)問(w♠φèn)題了(le)。

CRISPR技(jì)術(shù)的(de)出現(xiàn)∞♥也(yě)使得(de)另一(yī)項出現(xià>±₩n)了(le)很(hěn)多(duō)年(ni©₽án)的(de)技(jì)術(shù)展現(xiàn)出♦∏強大(dà)的(de)生(shēng)機(jī)，±α≤這(zhè)就(jiù)是(shì)嵌合抗原受體(tǐ)T細胞（CAR-T）免疫療法技(jì)術(shù)。CAR-T技(jì)術(shù)使用(yòng)經基$<σ≥因改造的(de)能(néng)識别腫瘤細胞表面特異性抗原的(de)T細胞來(lái)清除病人(rén)體(tǐ)♠‍↓$內(nèi)的(de)腫瘤細胞，已經在血液瘤和(hé)個(gè)别實體σ₽γ(tǐ)瘤的(de)治療中展現(xiàn)出巨大(dà)的(de)潛力。這(zhè)次與以往不(bù)同的(de)→↓₩是(shì)，伴随著(zhe)科(kē)研水(shuǐ)平的(de)提高(α£↕σgāo)，我國(guó)在CAR-T治療領→£∑域的(de)研究也(yě)在迅速崛起，國(guó)內(nèi)多(duō)‍✘÷¶家(jiā)公司的(de)CAR-T療法在臨床效果上(shàng)已經不¥§ε₹(bù)輸國(guó)外(wài)巨頭。

十幾年(nián)前，因為(wèi)高(γ₽gāo)校(xiào)招生(shēng)宣傳的(≈ ↔de)一(yī)句話(huà)，無數(shù)學子(zǐ)湧入了← →×(le)大(dà)學的(de)生(shē✔>♣ ng)物(wù)學專業(yè)。之後，又(yòu)因為(wèi)相(x™Ω₽★iàng)關産業(yè)還(hái)沒有(yǒu)形成規模，就(ji$​®≥ù)業(yè)困難而直呼上(shàng)當。但(dàn)當時(shí)一(y↑©ī)批有(yǒu)志(zhì)氣、有(yǒu)魄力的(de)人(r‍Ωén)早已投身(shēn)其中，開(kāi)啓了(l₹€e)生(shēng)物(wù)醫(yī)學的(de≥₩)大(dà)時(shí)代。回頭來(lái)看(kàn)，當初市(‍γ±shì)場(chǎng)一(yī)片空(kōng)白(bái) ←，大(dà)家(jiā)猶豫不(bù)決的(de)時(shí)±π$¥期正是(shì)搶占先機(jī)最好(hǎo)的(de"$‌π)時(shí)期。這(zhè)讓我想起目前關于中國(guó)崛起的(de)争論↕δ，其實中國(guó)能(néng)否崛起不(∏×λ∑bù)是(shì)一(yī)個(gè)争論的(d$ σe)問(wèn)題，而是(shì)一(yī)個(gè)實踐的(de)問(wèn®¥')題，它取決于你(nǐ)我是(shì)否，以及如(rú)™£Ω何參與其中的(de)努力。請(qǐng)問✔<(wèn)你(nǐ)準備好(hǎo)了(le)嗎(ma)？

免責聲明(míng)