2012年(nián)的(de)諾貝爾生(shēng)理(lǐ)學與醫(yī)÷±學獎被頒發給了(le)英國(guó)科(&Ωkē)學家(jiā)J. B. Gurdon和(hé±₹)日(rì)本科(kē)學家(jiā)Sh €♥inya Yamanaka，以表彰他(tā)們在細胞核重編程中的(d☆∑ εe)貢獻。

1962年(nián)，Gurdon把非洲爪蟾的(de)小(xiǎo¶♣↕)腸上(shàng)皮細胞的(de)細胞核移植到(dào)去(qù)核的(de✘β)卵細胞裡(lǐ)，讓卵細胞發育成了(le)成熟的(de)爪蟾，這(zh★∑è)證明(míng)了(le)卵細胞中有(yδ≠ǒu)某些(xiē)物(wù)質能(néng)改變體(tǐ)細胞的♠ε‍∑(de)分(fēn)化(huà)程序，讓它們回到(dào ∏ $)未分(fēn)化(huà)的(de)多(duō)能(néng)ε≤幹細胞狀态，這(zhè)項研究得(de)到(↑♦"¶dào)了(le)無數(shù)後來(lái)者的(≥↓ ₩de)跟進。培養出特異性的(de)細胞、組織和(héΩ≈☆±)器(qì)官，以替代、修複身(shēn)體(tǐ)受損的(de)部分(fφ∑÷ēn)是(shì)很(hěn)多(duō)人(rén)的(de)夢想，而 ×₩'獲得(de)具有(yǒu)分(fēn)化(huà)潛能(nén∑£g)的(de)幹細胞是(shì)實現(xiàn)夢想的(±∞δde)第一(yī)步。具有(yǒu)分(fēn)化(hu¥® à)成多(duō)種組織和(hé)器(qì)官的(de)潛能(n<±éng)的(de)胚胎幹細胞是(shì)幹細胞&ldquoα₩•£;王冠上(shàng)的(de)明(míng)珠∑ φ ”，得(de)到(dào)跟特定個(gè)體(tǐ)基因型一(☆γ♣∞yī)緻的(de)胚胎幹細胞或類似于胚胎幹細胞的(de)&ldqu♠$o;多(duō)能(néng)幹細胞”是(s¶♦₹•hì)很(hěn)多(duō)科(kē)學家(jiā)的(de)夢想φ≠。在Gurdon之後的(de)幾十年(nián)裡(lǐ)，這(zh♣↔₹•è)種多(duō)能(néng)幹細胞都(dōu)隻能(néng)通(tōn®βg)過細胞核核移植（将細胞核移植到(dào)去(qù)核的(de)卵細胞裡β≈(lǐ)面）來(lái)獲得(de)，而更簡單容易的(de)方₽₹‌"法，直到(dào)2006年(nián)，才由Yamanaka實≠¶‌δ現(xiàn)了(le)突破。

在Yamanaka實驗室2006年(nián)'♣ ₩發表的(de)一(yī)篇文(wén)章(zhāng©δ​)中，他(tā)們向小(xiǎo)鼠的(de)體(tǐ→≈☆ )細胞裡(lǐ)面轉入了(le)四個(gè)基因，讓一( ↓yī)部分(fēn)細胞出現(xiàn)了(le)類似多δ¥<(duō)能(néng)幹細胞的(de)特征，他(tā)們把這(zhèγ‍π£)些(xiē)細胞挑出來(lái)繼續培養，其中一(yī)部分(δ >εfēn)細胞就(jiù)成為(wèi)了(le)多(duō)能(£♦÷>néng)幹細胞，他(tā)們把這(zhè)種≤±多(duō)能(néng)幹細胞叫做(zuò‍β)誘導多(duō)能(néng)幹細胞（i∑δ₽PSC)。2007年(nián)，他(tā)們發表了 ←≈(le)第二篇成果，用(yòng)人(rén)的(de)體(tǐ)細胞♣★γσ重複了(le)上(shàng)述實驗。Yamanaka的(de)研究打開(✘×kāi)了(le)一(yī)扇門(mén)，在這(zhè)之後，無數(sΩ↔♠hù)的(de)研究結果噴湧而出，占據了(le)《細胞》、《€≤¥自(zì)然》、《科(kē)學》三大(dà)期刊的(de)大(dà♦'‌®)部分(fēn)版面，對(duì)iPSC的(de)機λγ§₩(jī)制(zhì)、應用(yòng)以及條件 ↓'​(jiàn)的(de)優化(huà)進行(xíng∞Ω¶σ)了(le)大(dà)量探討(tǎo)。

轉入幾個(gè)關鍵基因，這(zhè)樣的(de)想法簡單明(m★π✔αíng)了(le)，一(yī)旦它被成功實踐，就(​π'σjiù)帶來(lái)了(le)一(yī)個(gè)領域研究突破的(de)↑±✘爆發。類似的(de)突破，就(jiù)像自(zì)然科(kē‌₽)學中的(de)臨界點，代表著(zhe)之前的(d÷‌÷¥e)研究積累從(cóng)量變到(dàoλφ≥•)了(le)質變。在生(shēng)物(wù)±≠•★科(kē)學和(hé)技(jì)術(shα☆"™ù)的(de)研究中，經常會(huì)出現(xiàn)有(yǒu)這(z↓↓hè)樣的(de)臨界點。這(zhè)是(shì)€♦≥因為(wèi)生(shēng)物(wù)學的(de)研究競↕±≤争異常激烈，無數(shù)研究者都(dōu)在解決類似的 ✘÷(de)課題，技(jì)術(shù)的(de)障礙就(jiù)像一(yī)面牆↓↕☆堵在科(kē)學家(jiā)面前，一(yī)旦β←§±牆上(shàng)出現(xiàn)一(yī)點點裂縫，科(kē)學家♠¥(jiā)們就(jiù)會(huì)集衆人(rén)之力把↕₩它撞出一(yī)個(gè)洞，光(guāng)束就(jiù)≤≥會(huì)從(cóng)洞中噴湧出來(lái)。

據Yamanaka回顧，他(tā)很(hěn)早就(jiù)有(yǒδ>u)了(le)iPSC的(de)想法，當時(shí)他(tā)精心↔→π準備了(le)二十幾個(gè)備選基因，但(dàn)直到(∑•dào)很(hěn)多(duō)年(nián)後該想法才得(÷$♠βde)以實現(xiàn)。突破的(de)關鍵，在于找到(dào)一(yī)γ<種指示多(duō)能(néng)幹細胞的(de)方法。他(tā)們把>§綠(lǜ)色熒光(guāng)蛋白(bái)的(de)基因連接到(¥€×&dào)一(yī)個(gè)多(duō)←×☆"能(néng)幹細胞關鍵基因的(de)啓動π☆✔子(zǐ)後面，然後再導入到(dào)細胞系裡(lǐ)，這(zhè)樣，如$δ♣♠(rú)果細胞變成了(le)多(duō)能(néλ↔ng)幹細胞，綠(lǜ)色熒光(guāng)蛋白(bái)基‌&♣↑因就(jiù)會(huì)表達，在熒光(guāng)顯λק↑微(wēi)鏡下(xià)就(jiù)能(néng)看(kàn≥§)到(dào)綠(lǜ)色的(de)熒光✘↑₹(guāng)。有(yǒu)了(le)這(zhè)¶✘$β個(gè)工(gōng)具之後，他(tā)們開(kāi★®§↔)始用(yòng)它進行(xíng)基因組合的(de&‌±)篩選。有(yǒu)一(yī)天，他(tā)的(de)學生(shēng)Takβ÷<ahashi女(nǚ)士發現(xiàn)其中一(yī)個(  § gè)組合的(de)細胞出現(xiàn)了(le)一(yī)些(xiē)φ‌¶‍發綠(lǜ)色熒光(guāng)的(de)小(xi§®ǎo)群落，他(tā)們沒有(yǒu)告訴實驗室的(de)其他(♦‌✔¥tā)人(rén)，連夜做(zuò)實驗 ↕≥Ω，終于成功培育出了(le)類似胚胎幹細胞的(de)細胞系，他(÷★★tā)們對(duì)這(zhè)些(xiē)細胞進±↔®行(xíng)檢驗，發現(xiàn)具有(yǒu)多(duō)✘♦能(néng)幹細胞的(de)特征。可(kě)以說≈> Ω(shuō)，這(zhè)個(gè)可(kě)€≤以标記多(duō)能(néng)幹細胞特征的(de)細胞系工(gōn§™g)具的(de)出現(xiàn)，正是(shì)誘導多(duō)能(♥÷néng)幹細胞技(jì)術(shù)爆發的(de)奇點。

類似的(de)導緻生(shēng)物(wù)科(kē)技(jì)中某個(gè)₽φ​領域研究成果爆發湧現(xiàn)的(de)技(jì)術πα×≤(shù)和(hé)發現(xiàn)還(hái)有(₩✘'•yǒu)很(hěn)多(duō)。例如(rú)，基因治療，÷↕這(zhè)個(gè)提出了(le)50多(duō)年(nián)©♠，從(cóng)1970年(nián)就(ji™ β₽ù)開(kāi)始實踐的(de)想法，直到(×☆dào)最近(jìn)幾年(nián)，才因為(wèi)一(yī)♦ ↔ 種腺病毒載體(tǐ)的(de)出現(xi✔π àn)而得(de)以成功實現(xiàn)。腫瘤的(de)免疫細胞治療，也(y "∞πě)是(shì)經過了(le)許多(duō)年(nián)的(de)研究<​'€，在CAR-T的(de)構想被提出，才體(tǐ)現(xiàn)出好(hǎo↑✔)的(de)效果。

當前的(de)CAR-T細胞免疫療法，對(duì)于淋巴瘤和(hé)多(duō₩ )發性骨髓瘤效果非常顯著，但(dàn)對(duì)于實  •體(tǐ)瘤卻難言理(lǐ)想。CAR-T在實體 ↑ (tǐ)瘤領域最大(dà)的(de)挑戰在于腫瘤微(wγ​ēi)環境問(wèn)題，腫瘤組織有(yǒu)著(zhe)複雜(zá)的(de¶¶←€)微(wēi)環境，CAR-T細胞往往難以進↓∏≤入，或者進入後難以存活、難以發揮作(zuò>£)用(yòng)。目前大(dà)多(duō)數(shù)φ₽♦解決腫瘤微(wēi)環境問(wèn)題的(de)方法是(sh&σì)與免疫檢驗點藥物(wù)如(rú)PD1單抗聯用($δ₹yòng)。3月(yuè)6日(rì)，>¶σ↕在《自(zì)然.生(shēng)物(wù)技(jì)術(shù)》上(shàσ±"ng)發表了(le)一(yī)篇日(rì)σ↔β'本科(kē)學家(jiā)Tamada教✘ λ授團隊的(de)研究成果，他(tā)們沒有(yǒu)采用(yòδγ↓Ωng)傳統的(de)與PD1單抗聯用(yòng)的(&<£"de)方法，而是(shì)采取了(le)另一(yī)種思路(lù÷♠€¥)——模仿淋巴組織的(de)微↑₽(wēi)環境。之前有(yǒu)研究發現(xiàn)，∏÷¥®淋巴組織中的(de)網狀成纖維細胞可(kě)以分(φ✔ fēn)泌趨化(huà)因子(zǐ)IL7以及C•₩CL19，其中CCL19可(kě)以募集外§®(wài)周T細胞及樹(shù)突狀細胞>γ✘進入淋巴組織，而IL7在促進T細胞增殖同時(s ™α®hí)可(kě)以維持T細胞穩定。于是(shì)他(tā)們¶§在傳統的(de)CAR-T細胞中轉入了(le)IL7和(h鶕≤ )CCL19這(zhè)兩個(gè)基因，以增強CAR-T•≠✔細胞的(de)生(shēng)命活力和(hé)定居能(n‍≥​$éng)力，結果發現(xiàn)，這(zhè)樣∏&‌¶改造的(de)CAR-T抗癌效果大(dà)大(dà)增強，并在小(∏Ωxiǎo)鼠模型中實現(xiàn)了(le)對β¥&"(duì)實體(tǐ)瘤的(de)徹底消除。

Tamada教授的(de)這(zhè)項研究會(huì)成為(wè☆Ω→i)CAR-T技(jì)術(shù)在實體(tǐ)瘤領域爆發的(de)奇點♠✔ 嗎(ma)？有(yǒu)這(zhè)個(♣♥←×gè)可(kě)能(néng)！

免責聲明(míng)