生(shēng)物(wù)醫(yī)藥是(shΩ♥•δì)目前國(guó)內(nèi)外(wài)發展最為(wèi)迅速的(de)研↓¶​₹究領域之一(yī)，新的(de)技(jì)術(shù)新的(de)÷¥&研究成果層出不(bù)窮，而且呈現(xiàn)交叉化(huà)發展的✔★→(de)趨勢。為(wèi)了(le)幫助沒有(yǒu)生(shēng×∞)物(wù)醫(yī)藥背景的(de)投資人(rén)£±★↕更好(hǎo)的(de)理(lǐ)解相(xiàn×∞<₽g)關産業(yè)，本系列小(xiǎo)文(wén)将從(cóng)學科↑‌★∏(kē)知(zhī)識到(dào)市(shì)場★✘<λ(chǎng)情況等進行(xíng)簡要(yào)叙‍₩α述，旨在繪制(zhì)一(yī)張“生(shēng↓≥)物(wù)醫(yī)藥全景圖”。此處，将從(cón​∑ g)生(shēng)物(wù)醫(yī)藥系列——抗體(tǐ)專題講起，本文(wén)是(sh☆☆€∏ì)抗體(tǐ)專題的(de)第一(yī)部分(fēn)，主要(yào)對 ←α(duì)抗體(tǐ)藥物(wù)基本情況進行∞↓≠α(xíng)概述并介紹雜(zá)交瘤和(hé)單抗相(xiàn∑₩g)關內(nèi)容。

抗體(tǐ)藥物(wù)是(shì)現(x¥£✘ iàn)代生(shēng)物(wù)醫(yī)藥産業(yè)的γα$(de)主力軍，其優勢是(shì)特異性高(gāo)，副作(zu♣♥®÷ò)用(yòng)小(xiǎo)，是(shì)生(shēng)物(wù㶩)醫(yī)藥産業(yè)增長(cháng)最快(kuài)的(de)細分↓♦(fēn)領域。2016年(nián)全球抗體(tǐ)藥物(wù)銷售總額超1000億美(měi)元，占全球生(shēng)物(•$✘"wù)藥物(wù)市(shì)場(chǎng)的(de)50%，2006-2016年(nián)CAGR達16.91%，顯著高(gāo)于全球醫(yī)藥行(xíng)業(yè)約5%的(de)增速。對(duì)于這(zhè)樣一(yī)個(gè)發展迅≤∏®¥速且巨大(dà)的(de)市(shì)場(c↔♥♦‌hǎng)，我們有(yǒu)必要(yào)先了(le)解清楚抗體(t ↕σδǐ)到(dào)底是(shì)指什(shén)麽？抗體(tǐ)÷×"是(shì)指機(jī)體(tǐ)的(de)免疫系統在抗原刺激下(xià)，≈"λ由B淋巴細胞或記憶細胞增殖分(fēn)化(huà)成 ‌ ​的(de)漿細胞所産生(shēng)的(de)、可(kΩε∑≈ě)與相(xiàng)應抗原發生(shēng)特異性結合的(de'‍ λ)免疫球蛋白(bái)（immunoglobulin，Ig），而每一(yī)個(gè)B細胞隻能(néng)生(shēng)産一(yī)種抗體(tǐ)，其分(fēn↑←>)子(zǐ)量約為(wèi)15萬~90萬Da。抗體(tǐ)主要(yào)分(fēn)布在±α機(jī)體(tǐ)的(de)血清中，也(yě)分(fēn)布于組織液及外(wΩ✘ài)分(fēn)泌液中，是(shì)重要(yào)的(de)疾病防禦♣π物(wù)質。

早在1個(gè)世紀以前，醫(yī)學家(jiā)們就(£≠jiù)提出了(le)基于抗體(tǐ)的(de)疾×<病治療，即血清治療（serumtherapy）。這(zhè)些(xiē)來(lái)自(zì)于動物(wù)☆ ≈ 的(de)多(duō)價抗血清是(shì)第一(yī)代抗體(¶♣tǐ)，雖然具有(yǒu)一(yī)定療效，但('±♦ dàn)由于異源性蛋白(bái)能(néng)引™♠≥起較強的(de)人(rén)體(tǐ)免疫反應的(de)副λ¥♦♥作(zuò)用(yòng)限制(zhì)了(le)其應用↓↓(yòng)。1975年(nián)，随著(zhe)利用(yòng)雜(zá)交瘤技(jì)術≤☆↑(shù)制(zhì)備單克隆抗體(tǐ)的(de£≥♥✔)研究被提出，治療性抗體(tǐ)有(yǒ ☆≈u)了(le)重大(dà)突破，這(zhèσ✘±€)便是(shì)第二代抗體(tǐ)。由于當時™★(shí)所采用(yòng)的(de)單抗均為(wèi)鼠源•¶性抗體(tǐ)，在人(rén)體(tǐ)內(nèi)反複應用•ε(yòng)之後會(huì)引起人(rén)抗鼠÷‍抗體(tǐ)（human anti-mouse antibody，HAMA）反應，從(cóng)而降低(dī)療效，甚至可(kě)以引起過敏反應，這(z✘δ✘hè)使得(de)抗體(tǐ)藥物(wù)在臨床上(shàng)未取得(☆"de)巨大(dà)成功。20世紀90年(nián)代前後，随著(zhe)分(fēn)子(zǐ)生≈π(shēng)物(wù)技(jì)術(shù)的(de)發展，抗體(∞ £÷tǐ)工(gōng)程技(jì)術(shù)的(de)進步，逐↕♣Ω<漸發展了(le)嵌合抗體(tǐ)、人(rén)源化(huà)抗體(tǐ≠∏)和(hé)全人(rén)源抗體(tǐ)等新一(yī)代抗體(tǐ)，抗體→™£(tǐ)産業(yè)開(kāi)始蓬勃發  ®γ展，具有(yǒu)廣闊的(de)市(shì)場(chǎng•γ)前景。

根據抗體(tǐ)結構的(de)不(bù)同，抗體(tǐ)藥物(wù)又(yòuΩ∞δ)可(kě)以分(fēn)為(wèi)裸抗體(tǐ)、"$✘抗體(tǐ)片段、抗體(tǐ)偶聯物(wù)（ADC）、抗體(tǐ)融合蛋白(bái)4種類型。目前通(tōng)過對(duì)抗體(tǐ¥∑δ)結構的(de)改造，已發展出納米單抗（Nanobody）、雙特異性抗體(tǐ)（BsAb）等新型抗體(tǐ)。

目前臨床上(shàng)的(de)治療性抗♠ 體(tǐ)多(duō)為(wèi)單克隆抗體(tǐ)（由一(yī)種Ω≈抗原決定簇刺激機(jī)體(tǐ)，由一(yī)>$±♠個(gè)B淋巴細胞（單克隆細胞）接受該抗原所産生(shēng)的(de)抗體(π≠πtǐ)）。單抗藥物(wù)憑借其高(gāo)靶向性可(kě)直達病變細胞¥Ω，具有(yǒu)減少(shǎo)正常細胞受損、減少×±(shǎo)副作(zuò)用(yòng)的(de)獨特優勢，廣←>泛應用(yòng)于診斷試劑、醫(yī)學科±×₹(kē)研和(hé)臨床治療等場(chǎng)景。單>α抗可(kě)以通(tōng)過淋巴細胞雜(zá)交瘤技(jì)術Ω♣(shù)大(dà)量生(shēng)産獲γ‌÷得(de)。B細胞是(shì)來(lái)源于骨髓的(de)多(duō)能(néng)幹細 ​←₩胞。在骨髓發育成熟的(de)B細胞通(tōng)過外(wài)周血遷出骨髓，進人(r↓γén)脾髒和(hé)淋巴結，經抗原緻敏後，會(huì)增‍≈殖分(fēn)化(huà)為(wèi)可(kě)合成和($ hé)分(fēn)泌抗體(tǐ)的(de)漿細胞，從(cóng® Ω)而發揮其體(tǐ)液免疫的(de)功能(néng)。雜( ββ™zá)交瘤細胞是(shì)指體(tǐ)細胞<©同其親本瘤細胞融合而成的(de)雜(zá)交細胞¶Ω。雜(zá)交瘤細胞一(yī)方面具有(yǒu)瘤細胞迅速無限制(zhì)繁殖 ↑→♦的(de)特性，另一(yī)方面又(yòu)承襲了(le↕ε★)免疫B細胞合成和(hé)分(fēn)泌抗體(tǐ)的♦≈λ>(de)功能(néng)。經過連續兩次以上(shàng)≈‍的(de)單細胞培養（又(yòu)稱克隆化(hu♠∞≥±à)）獲得(de)穩定的(de)單克隆雜(zá‌​)交瘤細胞株後，即可(kě)用(yòng)體£€(tǐ)外(wài)培養或動物(wù)接種等方法生(shēng)産大(d ₽©à)量的(de)單抗。

    抗體(tǐ)具有(yǒu)重₩Ω♠₹要(yào)而複雜(zá)的(de)生(÷¶δshēng)理(lǐ)功能(néng)，是(shì)維持機(jī)體(∏♦♣tǐ)內(nèi)環境穩定的(de)主要(yào)分(fēn)子(★♥≈zǐ)。抗體(tǐ)的(de)結構可(kě)分(fēn)為(wèi)"§σ可(kě)變區(qū)（V）和(hé)恒定區(qū)（C）兩部分(fēn)，V區(qū)內(nèi)有(yǒu)一(yφ₽ī)個(gè)高(gāo)變區(qū)，是(shì←¶)特異性結合相(xiàng)應抗原的(de)片段（Fab）。圖表三中畫(huà)圈圈的(de)部分(fēn)是(shì≈₹)功能(néng)區(qū)，功能(néng)區(qū)是(shì)由Ig的(de)肽鏈折疊而成的(de)球狀結構。抗體(tǐσε≈™)能(néng)實現(xiàn)1）中和(hé)作(zuò)用(yòng)防止抗原α®的(de)有(yǒu)害影(yǐng)響；2）活化(huà)補體(tǐ)，中和(hé)多(duō)種毒素；3）激活巨噬細胞對(duì)有(yǒu)害抗原的(deδ δ∑)吞食；4）啓動抗體(tǐ)依賴性細胞（NK及中性粒細胞）介導的(de)細胞毒性作(zuò)用(yòng)§≠∑δ，破壞有(yǒu)害細胞和(hé)物(wù)質；5）介導超敏（IgE）、黏膜（IgA）免疫和(hé)抑制(zhì)IgG介導的(de)免疫應答(dá)等等功能(néng)。

單抗藥物(wù)技(jì)術(shù)壁壘高♣₩(gāo)，準入門(mén)檻高(gāo)，要(yào)保<↔證藥物(wù)的(de)安全性、有(yǒu)效性，必須具δ→↓&備專業(yè)的(de)團隊、掌握關鍵生(shēng)産技(jì)術(​♠shù)（如(rú)抗體(tǐ)人(rén)源化(huà)以及大(dàλ∞δ)規模發酵技(jì)術(shù)）、建立起質量控制(zhì)系統，生(™ ""shēng)産企業(yè)相(xiàng)對(duì)集中。從(có​✔ng)研發上(shàng)來(lái)說(shuō)，技(jì)₹β•術(shù)壁壘主要(yào)在于：靶點确定、抗體(≥ γtǐ)分(fēn)子(zǐ)結構設計(jì)（大(dà)規模拟計(§¥↕∞jì)算(suàn)）；制(zhì)備、篩選雜(zá)交瘤細胞；工©β(gōng)程細胞系構建（生(shēng)長(chá∏× ×ng)能(néng)力強、表達水(shuǐ)平高(gā♥←o)、遺傳穩定）；抗體(tǐ)人(rén)源化(huà)（噬菌體(t≠γ<ǐ)展示技(jì)術(shù)，轉基因技(jì)術(sh÷©←ù)）等。從(cóng)生(shēng)産上(sh≥πàng)來(lái)說(shuō)，高(gπλ≤≤āo)産出率（>5g/L）；細胞大(dà)規模培養；蛋白(bái)純化∞σ<(huà)；質控（糖基化(huà)修飾）等。随著(zhe)人(rén)類後基β♥±因組學及代謝(xiè)組學等的(de)進步，越來(lái)越多> €(duō)的(de)抗體(tǐ)藥物(wù)新靶點逐漸‍§被發現(xiàn)和(hé)研究，抗體(tǐ)≈×市(shì)場(chǎng)還(hái)會(huì)ε₩繼續的(de)擴大(dà)。抗體(tǐ)将滿足人∏∞÷(rén)們對(duì)于多(duō)種癌症、免‍♠疫系統、心血管系統、神經系統、類風(fēng)£÷濕、眼科(kē)、病毒、細菌等等領域的(de)用(yòng)藥需求。

目前國(guó)內(nèi)研發的(de)熱(rè)門φ×★(mén)靶點主要(yào)包括腫瘤壞死因子(zǐ)α（TNFα）、CD20、表皮生(shēng)長(cháng)因子(zǐ)受體(t£ ǐ)（EGFR）、血管內(nèi)皮生(shēng)長(∏​cháng)因子(zǐ)（VEGF）、人(rén)表皮生(shēng)長(c✔©±háng)因子(zǐ)2（HER2）、PD1和(hé)PDL1等，是(shì)國(guó)際上(shàng)使用(yòng)最廣泛，←✘¥♦研究最深入的(de)一(yī)類靶點。國(guó)內(nèi ™€)的(de)抗體(tǐ)研究水(shuǐ)平φ∏Ω♥與國(guó)際上(shàng)有(yǒu)一(yī)定差距，短♠↓(duǎn)期內(nèi)很(hěn)難依靠自(z♥¥ì)身(shēn)研發能(néng)力開(kāi)發出新的♠  ¥(de)抗體(tǐ)藥物(wù)，同時(shí)從(♥→σ≠cóng)國(guó)內(nèi)企業(yè)的(d​♦e)臨床申報(bào)情況來(lái)看(kàn)，基本上(shàn​∞♥×g)都(dōu)是(shì)生(shēng)物(wù)類似藥或新一(yī)代的≥ (de)Bio-better。未來(lái)随著(zhe)單抗産業(yè)進一(yī)步快(ku÷↑↑ài)速發展（國(guó)家(jiā)在生(shēng)物(>←¥<wù)制(zhì)藥領域出台了(le)大(dà)量政策，支持研發投入和±&(hé)創新；海(hǎi)外(wài)人(rén£↑₹φ)才持續歸國(guó)），對(duì)單抗藥療效的(de)進一(yī)步認識×♣±₹（國(guó)內(nèi)處方用(yòn←α♦φg)藥結構改善），人(rén)口老(lǎo)齡化(huà)的₹¶•φ(de)加劇(jù)，疾病譜的(de)變化(huà)，以及支付能(nén ₹£g)力和(hé)意願的(de)提高(gāo)（2017年(nián)新版醫(yī)保目錄首次納入2個(gè)單抗藥物(wù)，并且有(yǒu)6個(gè)單抗藥物(wù)經談判成功被納入醫(yī)保目錄），∏™單抗類藥物(wù)将進一(yī)步提高(gāo)滲透率，更好(hǎo)的(de↓&↕ )滿足患者的(de)真實臨床需求，市(shì)'♦↑>場(chǎng)前景廣闊。未來(lái)看(kàn)好(hǎo)1）已有(yǒu)品種上(shàng)市(shì)并初步形成"∏≤産業(yè)化(huà)和(hé)規模銷售的(de)企業(yè)；2）在重磅品種研發靠前，競争格局好(hǎo)的(de)生(shēn∏↑÷g)物(wù)類似物(wù)企業(yè)；3）在新靶點方向研發突出，創新能(néng)力優秀的(de)企業>≥(yè)。

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